La mutación genética que impulsa un tumor cerebral infantil podría ser la clave para frenarlo

Estos tumores se localizan con frecuencia en regiones críticas como el tronco encefálico, el tálamo o la médula espinal, comprometen funciones vitales como la respiración, la deglución y el equilibrio (Imagen Ilustrativa Infobae)

El glioma difuso de línea media (DMG) es un tumor altamente agresivo y complicado de tratar. Este tipo de cáncer afecta principalmente a pacientes jóvenes y niños, y según el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., estos tumores se etiquetan como grado IV, lo que significa que son malignos y crecen rápidamente.

A nivel celular, se distinguen por una característica mancha de textura difusa que invade las estructuras cerebrales sin crear fronteras claras, lo que dificulta su extracción quirúrgica. A menudo aparecen en regiones delicadas como el tronco encefálico, el tálamo o la médula espinal. Un estudio reciente publicado en la revista Molecular Cell arroja nueva luz sobre la biología del DMG y revela que estos tumores dependen de la maquinaria de control génico de las células modificada por mutaciones específicas para fomentar su crecimiento.

Es decir, ciertas alteraciones en el ADN pueden “silenciar” a genes que se activan para combatir tumores. Al estar inactivos debido a la mutación, el cáncer puede proliferar con mayor libertad. Este conocimiento no solo puede enriquecer la comprensión de la enfermedad, sino también abrir el camino hacia nuevos tratamientos potenciales.

La mutación H3K27M en el gen de la histona H3 está presente en muchos casos de DMG, altera la metilación del ADN e impide el control normal de los genes, lo que genera un crecimiento celular desregulado y una evolución clínica más agresiva (Imagen Ilustrativa Infobae)

El DMG se comporta como una “esponja” que se extiende por el sistema nervioso central Se infiltra en las neuronas y complica cualquier intervención quirúrgica. La Dra. Romina Argañaraz (MN 122.978), neurocirujana del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, explicó en diálogo con Infobae: “Particularmente, el tronco encefálico es una estructura crucial que controla funciones esenciales como la respiración, el ritmo cardíaco, la presión arterial, los movimientos oculares y la deglución”.

“Intentar extirpar un tumor difuso en esta región sería como intentar eliminar tinta derramada en una esponja sin dañarla: simplemente no es posible sin afectar funciones vitales. Por ello, estos tumores no son operables con intención curativa”, aseveró.

Esto pone de relieve la necesidad de desarrollar tratamientos que sean eficaces y seguros, sin dañar el tejido cerebral circundante. Los métodos convencionales demostraron ser limitados, pues los tumores a menudo regresan al mismo lugar original.

De hecho, el DMG puede extenderse a otras áreas del sistema nervioso central a través del líquido cefalorraquídeo, aun cuando imágenes de resonancia magnética no siempre revelan la magnitud completa de su crecimiento.

El diagnóstico del DMG suele ocurrir cuando ya hay síntomas neurológicos visibles como debilidad muscular, estrabismo, disartria o dificultades para caminar, lo que refleja una progresión silenciosa que impacta desde las fases iniciales (Imagen Ilustrativa Infobae)

La doctora Argañaraz indicó que suele diagnosticarse una vez que ya provocó síntomas neurológicos visibles. En el caso de los tumores localizados en el tronco encefálico, los primeros signos pueden incluir dificultades para caminar, debilidad en brazos o piernas, estrabismo (ojos desalineados), cambios en el habla o problemas para tragar. Como estas funciones están asociadas a zonas críticas del cerebro, la aparición de estos síntomas debe motivar una consulta urgente con un especialista.

“Incluso en fases tempranas, los niños pueden presentar parálisis facial, trastornos del equilibrio, disartria, disfagia o debilidad muscular. Estos déficits impactan severamente la calidad de vida desde el inicio y suelen progresar, por lo que requieren un abordaje multidisciplinario desde el diagnóstico. Muchas veces los pacientes necesitan asistencia para alimentarse, comunicarse o movilizarse a pocas semanas del debut clínico”, resaltó.

En cuanto a la evolución, la expectativa de vida sin tratamiento específico suele ser baja: entre 9 y 12 meses desde el diagnóstico. No obstante, existen casos excepcionales con sobrevida más prolongada, en particular cuando el paciente accede a terapias experimentales.

El pronóstico depende de varios factores: la edad del paciente, el estado neurológico inicial, la ubicación exacta del tumor y su perfil molecular. Por eso, dijo Argañaraz, “es tan importante avanzar en investigación y facilitar el acceso a estudios genéticos que permitan un tratamiento más personalizado”.

La expectativa de vida sin tratamiento específico para el glioma difuso de línea media es de entre 9 y 12 meses desde el diagnóstico, aunque existen casos excepcionales de sobrevida prolongada asociados a terapias experimentales y abordajes personalizados (Imagen Ilustrativa Infobae)

El hallazgo del complejo de silenciamiento genético compuesto por proteínas llamado CBX4/PCGF4-cPRC1 como un componente clave para la supervivencia del DMG resulta transformador. Aunque pequeño en porcentaje dentro del tumor, tiene un papel crucial: inhibe los genes que podrían detener el crecimiento del tumor.

“Las mutaciones genéticas tienen un papel central en el desarrollo de este tipo de tumores. En particular, una de las más relevantes es una alteración en el gen que codifica la histona H3, que es una proteína fundamental para regular la expresión génica. Esta mutación, conocida como H3K27M, produce un cambio en la estructura de la histona que interfiere con la metilación normal del ADN, el cual es un mecanismo esencial para controlar qué genes se activan o se silencian”, señaló a Infobae el doctor Gabriel Ércoli (MN 142.115), médico genetista.

Y agregó: “El resultado es una desregulación de la actividad genética que favorece el crecimiento descontrolado de las células tumorales y la resistencia a los tratamientos convencionales. Esta mutación, además, define biológicamente al tumor y tiene valor pronóstico, ya que se asocia con una evolución clínica más agresiva”.

Según explicó Ércoli, a pesar de que la mutación H3K27M genera una alteración generalizada en el sistema que regula qué genes se activan y cuáles se apagan, los científicos descubrieron que el tumor conserva un mecanismo muy específico para seguir controlando algunos genes clave.

El análisis genético resulta fundamental para clasificar el glioma difuso de línea media, identificar mutaciones específicas y orientar decisiones clínicas hacia tratamientos más eficaces según el perfil molecular de cada paciente (Imagen Ilustrativa Infobae)

Este mecanismo es el complejo CBX4/PCGF4-cPRC1, que actúa como una especie de “candado molecular”: mantiene apagados ciertos genes que, si se activaran, podrían frenar el crecimiento del tumor o incluso llevar a la muerte de las células cancerosas.

“El tumor, entonces, se vuelve dependiente de este mecanismo, porque le permite seguir creciendo y evitar su destrucción”, señaló. Esta dependencia representa una oportunidad para el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que bloquear ese complejo podría interrumpir el avance del tumor sin dañar otras funciones del organismo.

El análisis genético cumple un rol central en la comprensión del glioma difuso de línea media y otros tumores pediátricos. Según explicó Ércoli, el estudio de las mutaciones permite no solo identificar el origen del tumor, sino también comprender su comportamiento clínico. Algunas alteraciones genéticas, como la mutación H3K27M, ya mencionada, no solo definen biológicamente al tumor, sino que además se vinculan con un pronóstico especialmente desfavorable.

Estas mutaciones pueden otorgarle al tumor una mayor capacidad de proliferación, invasión o resistencia a los tratamientos. Por eso, el perfil genético es una herramienta clave para clasificar el tumor con más precisión, orientar las decisiones terapéuticas y avanzar hacia tratamientos personalizados.

El tumor puede diseminarse a través del líquido cefalorraquídeo hacia otras regiones del sistema nervioso central sin ser detectado por resonancias, lo que dificulta la evaluación precisa de su extensión y representa un reto para el seguimiento clínico (Imagen Ilustrativa Infobae)

Además, indicó que la genética también ayuda a detectar síndromes hereditarios que predisponen al desarrollo de ciertos tipos de cáncer en la infancia. Ejemplos conocidos son la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Li-Fraumeni, ambos asociados con mayor riesgo de tumores del sistema nervioso central.

“La genética aporta herramientas esenciales para entender por qué algunos tumores son más agresivos que otros y abre caminos concretos hacia una medicina más precisa y adaptada a cada paciente”, concluyó.

La identificación del complejo CBX4/PCGF4 proporciona un objetivo único para el desarrollo de fármacos específicos, lo que promete mejorar las opciones y, potencialmente, cambiar el tratamiento del DMG.

Según Argañaraz, “el descubrimiento del papel del complejo CBX4/PCGF4 en la progresión del DMG proporciona una nueva diana terapéutica. Este complejo actúa como un ‘interruptor’ que silencia genes que normalmente impedirían el crecimiento tumoral. Desarrollar fármacos que interfieran específicamente con este complejo podría frenar o detener el crecimiento del tumor sin afectar otras funciones celulares normales”.

“Este avance abre la puerta a terapias dirigidas más precisas y con menos efectos secundarios, lo cual es especialmente importante en pacientes pediátricos”, añadió. Esta posibilidad revitaliza la lucha contra un tipo de cáncer que ha sido tradicionalmente resistente a las soluciones existentes.

La cirugía no tiene un fin curativo en el tratamiento del glioma difuso de línea media, se limita a procedimientos como biopsias estereotáxicas o drenaje de quistes tumorales que pueden aliviar síntomas pero no modifican el pronóstico (Imagen ilustrativa Infobae)

La radioterapia sigue siendo el tratamiento estándar para el glioma difuso de línea media, afirmó la experta. Aunque no modifica de forma sustancial la evolución de la enfermedad, puede aliviar síntomas y mejorar transitoriamente la calidad de vida de los pacientes.

La cirugía, por su parte, tiene un rol limitado y se aplica principalmente para realizar biopsias estereotáxicas. Este procedimiento, mínimamente invasivo, permite confirmar el diagnóstico y obtener muestras del tumor para estudios moleculares, fundamentales para orientar tratamientos personalizados o evaluar la posibilidad de participar en ensayos clínicos.

En casos muy específicos, se indican intervenciones quirúrgicas con fines paliativos. La especialista detalló que una de las indicaciones posibles es el drenaje de quistes tumorales que se forman durante el tratamiento. Estas cirugías no tienen un fin curativo, pero pueden disminuir la presión en zonas críticas del cerebro, aliviar síntomas neurológicos progresivos y mejorar la calidad de vida sin modificar la sobrevida.

Respecto a las terapias en investigación, Argañaraz señaló que se están evaluando estrategias innovadoras, entre ellas los tratamientos inmunológicos como la terapia CAR-T. Sin embargo, remarcó que aún no existe evidencia concluyente sobre su eficacia en este tipo de tumores: “Se requiere mayor investigación antes de considerar estos tratamientos como opciones clínicas válidas”, sentenció.

El conocimiento sobre los mecanismos epigenéticos que utiliza el tumor para silenciar genes protectores avanza gracias a estudios, lo que impulsa líneas de investigación para el desarrollo de terapias dirigidas (Imagen Ilustrativa Infobae)

El impacto de las mutaciones genéticas, como H3K27M, es central para entender por qué estos cánceres son tan difíciles de tratar. Esta mutación en la histona H3 perturba un proceso importante en el control del ADN llamado metilación, que actúa como una “señal de stop” para la expresión genética.

Este desajuste lleva a un crecimiento celular descontrolado, lo que refuerza la resistencia frente a tratamientos convencionales. El Dr. Ércoli expone que “en la actualidad, ya se están explorando terapias dirigidas contra las alteraciones moleculares específicas de este tipo de tumores, aunque la mayoría se encuentra en etapas experimentales o en ensayos clínicos”.

“Algunos fármacos están diseñados para atacar directamente las consecuencias de la mutación H3K27M, como ONC201, que ha mostrado resultados promisorios en estudios iniciales. También se está investigando la combinación de radioterapia con inmunoterapia, que ha logrado aumentar la supervivencia en modelos animales”, indicó.

Además, mencionó que “el hallazgo reciente del complejo CBX4/PCGF4-cPRC1 como mecanismo clave en el silenciamiento génico abre una nueva vía terapéutica, más específica, que podría ser utilizada para diseñar fármacos que desactiven ese ‘candado’ y reactiven genes supresores de tumor. Aunque todavía se necesita tiempo y validación clínica, la dirección es prometedora y refuerza la importancia de la investigación básica en biología molecular”.

El avance no solo brinda herramientas para un diagnóstico más preciso, sino que abre las puertas a terapias personalizadas adaptadas a las particularidades genéticas de cada tumor. Esto ofrece potencialmente mejoras significativas en la calidad y esperanza de vida quienes padecen la afección.