Embriones de ratón creados sin óvulos ni espermatozoides: el avance científico que busca generar órganos para trasplantes

Un revolucionario avance biotecnológico del Instituto Weizmann en el futuro podría transformar la ciencia médica al permitir la creación de órganos para trasplantes sin necesidad de fertilización ni espermatozoides

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

El encuentro entre un óvulo y un espermatozoide es un primer paso necesario en el inicio de la vida y también un primer paso común en la investigación del desarrollo embrionario. Sin embargo, según un estudio del Instituto Weizmann de Ciencias publicado en Cell , investigadores cultivaron modelos embrionarios sintéticos de ratones extrauterinos partiendo únicamente de células madre cultivadas en una placa de Petri, es decir, sin óvulos fecundados. Este método abre nuevos horizontes para el estudio de cómo las células madre forman diversos órganos en el embrión en desarrollo y podría, algún día, permitir el cultivo de tejidos y órganos para trasplantes utilizando modelos embrionarios sintéticos.

“El embrión es la mejor máquina para crear órganos y la mejor bioimpresora 3D; intentamos emular su función”, afirmó el profesor Jacob Hanna, del Departamento de Genética Molecular de Weizmann, quien dirigió el equipo de investigación.

Hanna explicó que los científicos ya saben cómo restaurar la “condición madre” de las células maduras; los pioneros de esta reprogramación celular ganaron un Premio Nobel en 2012. Pero ir en la dirección opuesta, es decir, provocar que las células madre se diferencien en células corporales especializadas, por no hablar de la formación de órganos completos, ha resultado mucho más problemático. “Hasta ahora, en la mayoría de los estudios, las células especializadas solían ser difíciles de producir o aberrantes, y tendían a formar una mezcolanza en lugar de un tejido bien estructurado apto para el trasplante. Logramos superar estos obstáculos liberando el potencial de autoorganización codificado en las células madre”.

El equipo de Hanna se basó en dos avances previos de su laboratorio. Uno consistía en un método eficiente para reprogramar células madre a un estado ingenuo, es decir, a su etapa más temprana, cuando tienen el mayor potencial de especializarse en diferentes tipos celulares. El otro, descrito en un artículo científico publicado en Nature en marzo de 2021, era el dispositivo controlado electrónicamente que el equipo había desarrollado durante siete años de ensayo y error para el cultivo de embriones naturales de ratón extrauterino.

El dispositivo mantiene a los embriones sumergidos en una solución nutritiva dentro de vasos de precipitados que se mueven continuamente, simulando la forma en que los nutrientes son suministrados por el flujo sanguíneo a la placenta, y controla estrechamente el intercambio de oxígeno y la presión atmosférica. En la investigación anterior, el equipo había utilizado con éxito este dispositivo para el cultivo de embriones naturales de ratón desde el día 5 hasta el día 11.

En el nuevo estudio, el equipo se propuso desarrollar un modelo de embrión sintético únicamente a partir de células madre de ratón ingenuas cultivadas durante años en una placa de Petri, eliminando así la necesidad de partir de un óvulo fecundado. Este enfoque es sumamente valioso, ya que podría, en gran medida, obviar los problemas técnicos y éticos que conlleva el uso de embriones naturales en investigación y biotecnología. Incluso en el caso de ratones, ciertos experimentos son actualmente inviables porque requerirían miles de embriones, mientras que el acceso a modelos derivados de células embrionarias de ratón, que crecen por millones en incubadoras de laboratorio, es prácticamente ilimitado.

Día 8 en la vida de un embrión de ratón: un modelo sintético (arriba) y un embrión natural (abajo). Los modelos sintéticos mostraron una similitud del 95 % tanto en la forma de las estructuras internas como en los patrones de expresión génica de los diferentes tipos celulares (Instituto Weizmann)

Antes de colocar las células madre en el dispositivo, los investigadores las separaron en tres grupos. En uno, que contenía células destinadas a convertirse en órganos embrionarios, las células se dejaron intactas.

Las células de los otros dos grupos recibieron un tratamiento previo de solo 48 horas para sobreexpresar uno de dos tipos de genes: reguladores maestros de la placenta o del saco vitelino. «Administramos a estos dos grupos de células un impulso transitorio para que dieran lugar a tejidos extraembrionarios que sustentan al embrión en desarrollo», explicó Hanna.

Poco después de mezclarse dentro del dispositivo, los tres grupos de células se unieron en agregados, la gran mayoría de los cuales no se desarrollaron correctamente. Sin embargo, alrededor del 0,5 % (50 de unas 10.000) formaron esferas, cada una de las cuales posteriormente se convirtió en una estructura alargada similar a un embrión. Dado que los investigadores habían etiquetado cada grupo de células con un color diferente, pudieron observar la placenta y los sacos vitelinos formándose fuera de los embriones, y el desarrollo del modelo transcurría como en un embrión natural.

Estos modelos sintéticos se desarrollaron con normalidad hasta el día 8,5 (casi la mitad de los 20 días de gestación de un ratón), momento en el que se formaron todos los progenitores de los órganos tempranos, incluyendo un corazón latente, la circulación de células madre sanguíneas, un cerebro con pliegues bien definidos, un tubo neural y un tracto intestinal.

En comparación con los embriones naturales de ratón, los modelos sintéticos mostraron una similitud del 95 % tanto en la forma de las estructuras internas como en los patrones de expresión génica de los diferentes tipos celulares. Los órganos observados en los modelos dieron todos los indicios de ser funcionales.

Para Hanna y otros investigadores de células madre y desarrollo embrionario, el estudio presenta un nuevo campo: «Nuestro próximo reto es comprender cómo las células madre saben qué hacer: cómo se autoensamblan en órganos y encuentran su camino a sus lugares asignados dentro del embrión. Y dado que nuestro sistema, a diferencia del útero, es transparente, podría resultar útil para modelar defectos de nacimiento e implantación en embriones humanos».

Desarrollo de modelos embrionarios sintéticos desde el día 1 (arriba a la izquierda) hasta el día 8 (abajo a la derecha). Se habían formado todos sus primeros órganos progenitores, incluyendo un corazón latente, una circulación sanguínea emergente, un cerebro, un tubo neural y un tracto intestinal (Instituto Weizmann)

Además de ayudar a reducir el uso de animales en la investigación, los modelos de embriones sintéticos podrían convertirse en el futuro en una fuente fiable de células, tejidos y órganos para trasplantes. «En lugar de desarrollar un protocolo diferente para el cultivo de cada tipo de célula —por ejemplo, las del riñón o el hígado—, algún día podríamos crear un modelo sintético similar a un embrión y luego aislar las células que necesitamos. No tendremos que dictarles a los órganos emergentes cómo deben desarrollarse. El embrión por sí solo es el que mejor lo hace».

(izq.): Dra. Noa Novershtern, Prof. Jacob Hanna, Alejandro Aguilera-Castrejon, Shadi Tarazi y Carine Joubran Embriones de ratón con células madre (Instituto Weizmann)

Esta investigación fue codirigida por Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera-Castrejon y Carine Joubran del Departamento de Genética Molecular de Weizmann. Los participantes del estudio también incluyeron a Shahd Ashouokhi, el Dr. Francesco Roncato, Emilie Wildschutz, el Dr. Bernardo Oldak, Elidet Gomez-Cesar, Nir Livnat, Sergey Viukov, Dmitry Lokshtanov, Segev Naveh-Tassa, Max Rose y la Dra. Noa Novershtern del Departamento de Genética Molecular de Weizmann; Montaser Haddad y el Prof. Tsvee Lapidot del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; el Dr. Merav Kedmi del Departamento de Instalaciones Centrales de Ciencias Biológicas de Weizmann; el Dr. Hadas Keren-Shaul del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel; y el Dr. Nadir Ghanem, el Dr. Suhair Hanna y el Dr. Itay Maza del Rambam Health Care Campus.

La investigación del profesor Jacob Hanna cuenta con el apoyo del Instituto Dr. Barry Sherman de Química Medicinal ; el Instituto Helen y Martin Kimmel de Investigación de Células Madre; y Pascal e Ilana Mantoux.